Die Geschichte von Mass Effect begann mitten in einer fortgeschrittenen Welt. Die Menschheit hatte sich zusammen mit anderen Völkern wie Asari, Salarianer oder Turianer über die gesamte Milchstraße ausgebreitet und kämpfte zu der Zeit gegen eine Rasse von Maschinen, die sich Geth nannten. Möglich wurde der Fortschritt durch den Masseeffekt bzw. sogenannte Masse-Portale, die bereits vor den bekannten Völkern da waren und alle einfach nutzten, um große Distanzen zwischen den Nebeln des Weltalls zu überbrücken. Die Menschheit war jedoch nicht das führende Volk, vielmehr wurden sie von den anderen mehr oder weniger gebilligt. Vor allem im galaktischen Citadel-Rat gab es keinen Platz für Menschen und auch unter deren Agenten, den sogenannten Spectres gab es zu dem Zeitpunkt keinen Menschen.
Die Hauptfigur der Mass Effect Geschichte war Commander Shepard, ein erfahrener Soldat, der an Bord der Normandy unter Captain Anderson diente. Er folgte dem Spectre des Schiffes, Nihlus, auf den Planeten Eden Prime, wo Nihlus von einem Anhänger des Rats namens Saren erschossen wurde. Offenbar um die Entdeckung eines protheanischen Senders zu vertuschen. Commander Shepard kam mit dem Sender in Kontakt und erhielt eine undurchsichtige Vision.
Als Nachfolger von Nihlus erhielt Commander Shepard vom Rat als offiziell erster Mensch den Spectre Status und machte sich auf die Jagd nach Saren und dessen Schiff der Sovereign. Auf der Suche begegnete Commnder Shepard unzähligen Handlangern Sarens. Diese ehemaligen Anhänger der Allianz der Völker waren indoktriniert worden und vollkommen unfähig nach eigenem Willen zu handeln. Durch diese Erkenntnis wurde klar, dass auch Saren nur eine Marionette seines eigenen Schiffes war und versuchte mehr darüber in Erfahrung zu bringen.
Auf dem Planeten Virmire sprach die Sovereign, das vermeintliche Raumschiff Sarens, erstmalig zu Commander Shepard. Es stellte sich heraus, dass die Sovereign kein Schiff sondern ein gigantisches Lebewesen war, deren Rasse die Protheaner „Reaper“ getauft hatten. Diese Reaper waren es, welche die Massenportale einst erschufen und sie nutzten sie, um intelligente Lebewesen weiter voran zu bringen und auf dem Gipfel ihres Ruhms auszulöschen. Ein Zyklus, der sich laut der Sovereign alle 50.000 Jahre wiederholte. Die Menschheit und alle anderen bekannten Völker waren also nur eine Nahrungsquelle für die Reaper.
Auf dem Planeten Feros überließ ein Thorianer – eine weitere uralte Rasse – Commander Shepard den „Dechiffrierer“, wodurch der Commander die Vision des protheanischen Senders endlich entschlüsseln konnte und von einem Geheimprojekt der Protheaner mit dem Titel „Die Röhre“ auf Illos erfuhr. Illos war die letzte Zuflucht der Protheaner gewesen, als sie den perfiden Plan der Reaper erkannt hatten. Leider konnten die Protheaner ihren Rettungsplan nicht mehr in die Tat umsetzen, bevor sie von den Reapern ausgelöscht wurden. Doch mit dem neu gewonnenen Wissen der Protheaner und der Röhre, dem ersten Massenportal, das nicht von den Reapern gebaut wurde, sprang Commander Shepard auf die Citadel, dem galaktischen Heimatort der gesamten Völker und durchkreuzte den Plan der Reaper in letzter Sekunde. Es kam zu einer gewaltigen Weltraumschlacht, bei der die Sovereign letztlich zerstört wurde, die meisten Schiffe der Allianz überlebten und der Angriff der Reaper war (vorerst) abgewendet.
