Marker Standort 12, besser bekannt als Titan-Station, war zerstört. Aber für EarthGov bedeutete das lediglich, dass die Forschungslabore auf den restlichen Planeten die Arbeit übernahmen. Der Planet Uxor war der vierte der Reihe. Während seiner Patrouille dort, bemerkte Sergeant John Carver eine Langstrecken-Laser-Markierung auf dem Marker. Zu spät, um seine Familie vor dem Raketeneinschlag zu warnen. Doch der rote Marker setzte sich zur Wehr. Er konterte mit einem Elektromagnetischen Impuls, der alle Schiffe im Luftraum und Orbit auf den Planeten stürzen ließ.
Jacob Arthur Danik, Anführer des Inner Circles der Church der Unitology, steckte hinter dem Anschlag. Er und seine Soldaten waren überzeugt, die Menschheit zu befreien, indem sie die Marker-Labore zerstörten und die Konvergenz ihren Lauf nehmen ließen. Der Inner Circle leistete ganze Arbeit. Mit Uxor hatten sie bereits das vorletzte von EarthGovs Laboren erreicht. Danik arbeitete sich gerade durch Damara Carvers Forschungsergebnisse, als der zur Hilfe eilende John, eher zufällig, Danik in die Arme lief. Während des Verhörs erfuhr Danik, dass John mit der Frau verheiratet war, die er suchte. Obwohl John Carver die Flucht gelang, erreichte er seine Geliebte und seinen Sohn zu spät. John sah sich gezwungen, die Necromorphen Überbleibsel seiner Familie erledigen zu müssen.
Damara Carver war eine brillante Daten-Archäologin gewesen. Sie hatte Informationen ausgegraben, welche die Marker auf eine Periode lange vor der Gründung von EarthGov datierten. Die damalige Regierung hatte die tatsächliche Quelle der Marker ausfindig gemacht, indem sie die Signale dreier Standorte triangulierten. Gleichzeitig hatten sie alle Informationen darüber und den vermeintlichen Ursprungsplaneten Tau Volantis, in der größten Vertuschungsaktion, die die Kolonien je erlebt hatten, begraben.
Damara war bewusst, dass John sie davon abhalten würde Tau Volantis zu erkunden. So hielt sie die Entdeckung des Jahrtausends vor ihrem Mann geheim. Sie teilte die Informationen dafür mit Ellie Langford. Welche sie Monate zuvor auf Haven Prime, Ellies Heimatplanet, kennengelernt hatte.
In dem Augenblick, als John Carver seine in Necromorphe verwandelte Familie zerstückelt hatte und sich selbst das Leben nehmen wollte, riss ihn Ellies Stimme aus dem Vorhaben. Ellie versuchte Damara zu erreichen, unbewusst, dass sie soeben dahingeschieden war. Es gelang ihr, John von seinem Plan abzubringen und ihr stattdessen Damaras Datenstick zu übergeben, der sich in einer ausgestopften Puppe verbarg. Damara hatte längst darauf spekuliert, dass ihre gesamte Forschung eines Tages zu ihrem Ableben führen könne und in weiser Voraussicht einen Abschiedsbrief verfasst. Diese Videonachricht, befand sich ebenfalls auf dem Datenstick und reichte aus, John Carver zur Zusammenarbeit mit Ellie Langford zu überreden.
Gemeinsam mit Ellies neuem Lebensgefährten, Captain Robert Norton, arbeiteten sie sich durch die Carina Nebula, ständig verfolgt von Danik. Als sie ihren letzten Zwischenstopp, Keyhole Station, erreichten, holte Danik auf. Seine Necromorph-Armee nahm Keyhole Station im Handumdrehen. Auf der Flucht vor den Monstern wurde das Trio getrennt. Ellie überlebte die mordende Meute nur durch das rasche Eingreifen von Jennifer Santos und Austin Buckell. Außerstande zu John und Robert zurück zu gelangen, reiste Ellie stattdessen mit ihren beiden Rettern in einem Shuttle nach Tau Volantis.
Das nächste was Robert Norton und John Carver von Ellie Langford hörten, war ein SOS Signal. Aber in dem Augenblick waren sie bereits auf dem Weg zu Isaac Clarke. Denn ein Großteil von Damaras Daten bestand aus Marker-Inschriften, die nur ein Experte wie Isaac übersetzen konnte. Isaac hatte damals, nach der Titan-Station-Explosion in der New Horizons Kolonie Zuflucht gesucht. Zunächst mit Ellie. Doch während er seine Marker-Vergangenheit begraben wollte, hatte das damalige Abenteuer Ellies Kampfessgeist erst geweckt. So trafen im Jahre 2514, drei Jahre nach Titan-Station, Ellies Ex-Freund, Isaac, und ihr aktueller Lebensgefährte, Robert Norton erstmalig aufeinander. Ihr gewaltsames Treffen blieb jedoch von kurzer Dauer. Gerade als Isaac von Ellies Schicksal erfahren hatte und Robert ihn auf sein Schiff zerren wollte, wurde die Kolonie vom Inner Circle angegriffen. Wie Ellie zuvor, trennte er auch dieses Trio. Isaac fiel stattdessen Daniks Männern in die Hände. Der Inner Circle Anführer sprengte das letzte Marker-Labor in der New Horizons Kolonie und im selben Augenblick gelang Isaac die Flucht. Im Glauben, Isaac wäre entweder bei dem Fall aus dem Hochhaus umgekommen oder würde es noch durch die Necromorph-Heimsuchung, ließ Danik von Isaac ab. Der Technik-Spezialist schlug sich wie üblich durch Massen von Necromorphen und schloss letztlich zu Robert sowie John auf. An Bord der USM Eudora jagten sie gemeinsam Ellie hinterher.
Im Orbit von Tau Volantis entdeckten sie, was Ellies augenblickliches Problem gewesen war. Die USM Eudora raste in eine Minenfeld, aus dem das Trio um Haaresbreite mit Rettungskapseln entkam. Unzählige Schiffswracks zierten den Orbit von Tau Volantis. Das größte Wrack war die CMS Roanoke. Eine Orbitalplattform, mehr als zweihundert Jahre zuvor, vom EarthGov Vorgängerregime errichtet. Auf die Überbleibsel dieser Station hatte sich Ellie geflüchtet und das neu angelangte Trio tat es ihr gleich. Admiral Marjorie Graves Quartier der Station zierte Marker-Inschriften und der Verweis auf einen Schlüssel. Einzig Isaac war in der Lage die vollständige Botschaft zu entschlüsseln. Er erfuhr so von einem Codex, der im Stande war die Marker zu kontrollieren und angeblich sogar ein Funktion besaß sie abzuschalten. Obwohl Robert darauf drängte sie in Sicherheit zu bringen, beschloss die Mehrzahl des Teams auf den Eisplaneten herab zu fliegen und den Schlüssel zu suchen.