Mass Effect Andromeda erzählt eine Geschichte, die parallel zu der Reaper Trilogie abläuft. Die Andromeda Initiative, die sieben Jahre vor den Ereignissen von Mass Effect 1 (2176) ins Leben gerufen wird, bricht im Jahre 2185, was vor dem Reaper Angriff auf die Erde ist, in die Andromeda Galaxie auf. Die vier Völker des Citadel Rates sowie die Quarianer jeweils mit einem eigenen Schiff und eine zusätzliche Rumpfcrew mit dem Nexus. Der als zentrale Station zur Regierungsbildung dienen soll. Jedes Volk versetzt 20.000 Freiwilige in Kryoschlaf, um so die 634 Jahre lange Reise in den Archen zu überstehen. Sobald sie ihr Ziel erreichen, soll der Anführer der jeweiligen Arche, ein sogenannter Pathfinder, für optimale Lebensbedingungen sorgen und die Völker gemeinsam den Nexus ausbauen.
Als die menschliche Arche, Hyperion, jedoch im Jahre 2819 den Heleus Cluster der Andromeda Galaxie erreicht, finden sie eine gänzlich andere Umgebung vor, als die Langreichweitenscanns der Planeten es zeigten. Die Hyperion streift eine Wolke aus dunkler Energie, deren Tentakel den gesamten Cluster durchziehen und ihre goldene Welt scheinbar unbewohnbar gemacht hat. Sie taufen das Phänomen die Geißel. Der menschliche Pathfinder, Alec Ryder, leitet eine Erkundungsexpedition auf die vermeintlichen Heimat, zusammen mit einem erfahrenen Team und seinem Sohn Scott. Auf der goldenen Menschenwelt angelangt, stellt sich nicht nur die Umwelt als feindselig heraus. Es haben sich dort ebenso Invasoren breit gemacht, die Kett. Der erste Kontakt mit den Kett verläuft äußerst aggressiv. Alec Ryder stürmt mit seinem Pathfinder Team einen von Kett besetzten Monolithen, der die Umwelt zu beeinflussen scheint. Mit Hilfe der von ihm entwickelten künstlichen Intelligenz, SAM, entschlüsselt Alec die Steuerung des Monolithen und reaktiviert das Terraformung des Planeten. Die Aktivierung führt jedoch zu einem Unfall, bei dem Alecs Sohn beinahe ums Leben kommt und er sich selbst opfert, um Scott zu retten.
Das geplante Rendevouz mit dem Nexus verläuft ebenfalls schlimmer als geplant. Der Bau des Nexus ist weitaus weniger fortgeschritten als geplant, keine der weiteren Archen ist in Sicht und die goldenen Welten der anderen Völker sind ebenso unbewohnbar. Die Andromeda Initiative ist seit 14 Monaten hilflos im Heleus Cluster gestrandet, die Vorräte sind trotz starker Rationierung nahezu aufgebraucht und Scott fällt als menschlicher Pathfinder-Nachfolger die schier unmögliche Aufgabe zu, neue Heimatwelten zu finden. Ausgestattet mit dem besten Schiff der Initiative, der Tempest, bricht Ryder nach Eos auf, einem Wüstenplaneten, auf dem die Andromeda Initiative vor langer Zeit versuchte Fuß zu fassen. Ryder reaktiviert die Monolithen dort und dringt dadurch in ein unterirdisches Gewölbe vor, wo er eine weitere Terraforming Maschine findet und aktiviert. Der daraufhin gegründete Außenposten auf Eos, Prodomos, wird zum ersten Hoffnungsschimmer der Andromeda Initiative.
Auf dem Weg zu weiteren möglicherweise bewohnbaren Planeten, wird die Crew der Tempest vom Flaggschif des Archons, dem Anführer der Kett, gestoppt. Ein riskantes Flugmanöver durch die Tentakel der Geißel lässt die Tempest ihre Kett Verfolger abhängen jedoch beschädigt zurück, weshalb sie auf dem Planeten Aya notlanden müssen. Die dort wohnenden Angara begegnen den Außerirdischen nicht mit offenen Armen, da sie bereits schlechte Erfahrungen durch die Kett gesammelt haben. Ryder versucht ihr Vertrauen zu gewinnen, indem er Moshae Sjefa, eine Art religiöse Ikone für die Angara aus den Fängen der Kett befreit. Während der Rettung beobachter der Pathfinder-Trupp im Tempel der Kett den „Aufstieg“. Eine Zeremonie bei der entführte Angara in Kett Soldaten verwandelt werden. Die Angara lernen, dass sie seit Jahren gegen ihre eigenen Leute ankämpfen.
Moshae Sjefa, wohlbehalten zurück bei ihrem Volk, führt den Pathfinder zu einer antiken Sternenkarte der Angara, welche das Zentrum des Terraforming Netzwerks zeigt. Auf der Suche nach Meridian, rettet Scott nebenbei die Archen der Asari, Salarianer und Turianer, die alle Samt einer Kombination aus Geißel und Kett-Falle zum Opfer gefallen sind. Auch deren Crew versuchen die Kett nach intensiver Studie dem Aufstieg zu unterziehen. Mit Unterstützung der anderen Pathfinder gelingt es Ryder an der Armada der Kett vorbei nach Meridian zu kommen. So scheint es zumindest zunächst. Denn die Dolchförmige Station, Khi Tasira, auf der sie tatsächlich landen, entpuppt sich nur als kleiner Teil Meridians, jedoch als extrem wichtiger Faktor der Geschichte. Meridian ist eine Maschine zur Erschaffung von Leben, mit welcher deren Erbauer, die Jardaan, experimentierten und die gesamte Zivilisation der Angara erschufen. Scheinbar wurden die Jardaan bei ihrem Experiment von jemand anderem mächtigen angegriffen, was zum Ausbruch der Geißel auf Khi Tasira führte. Den Jardaan gelang es jedoch vor dem Angriff Meridian, die Maschine des Lebens, in Sicherheit zu bringen. Seither treibt sie, beeinflusst durch die Auswüchse der Geißel, durchs All.
Als Ryder letztlich Meridians Aufenthaltsort ausfindig macht, überrascht der Archon mit der Entführung von seiner Schwester Sara und der gesamten menschlichen Arche. Durch die KI, die ebenfalls mit Sara Ryder verbunden ist, erlangt der Archon vor Ryder die Kontrolle über Meridian und die menschliche Arche, Hyperion, stürzt dort ab. Im Inneren Meridians entbrennt eine finale Schlacht, bei welcher der Archon letztlich verstirbt. Der Menschheit ist es nun möglich die Planeten des Heleus Cluster wieder lebenfähig zu machen. Es wird jedoch ebenso klar, dass der Archon nur eine kleine Figur in der Kett Armada war und es bleibt außerdem die Frage offen, wohin die Jardaan selbst verschwunden sind?