Vor Millionen von Jahren traf ein gewaltiger Meteor die Erde und löschte die damals herrschenden Dinosaurier aus. Unzählige Jahre danach, im Jahre 2208, leitete die Erdregierung, kurz EarthGov, eine Bergungsexpedition des Meteors, abseits der mexikanischen Küste, ein. Was die Forscher unter Wasser fanden, tauften sie den „schwarzen Marker“. Ein mit Glyphen übersäter Obelisk der unbegrenzte Energie versprach. Das menschliche Immunsystem reagierte äußerst anormal auf den schwarzen Marker. Es ließ die meisten Menschen halluzinieren. Einer der ersten beiden Tiefseetaucher drehte durch. Er brachte seinen Kameraden und dann sich selbst um. Unter anderem ausgelöst durch eine mysteriöse Stimme, die er angeblich hörte. Im nächsten Zwei-Mann-U-Boot befand sich Michael Altman, der erste Mensch, der in Gegenwart des Markers nicht dauerhaft halluzinierte und eine zweite freundlich gesinnte Stimme vernahm. Es gelang ihm den schwarzen Marker zu bergen. Doch als Altman entdeckte, dass EarthGov den Marker zu militärischen Zwecken einsetzen wollte, fand er kurz darauf den Tod und der gesamte Vorfall wurde vertuscht.
Generationen nach dem Desaster sah sich die Menschheit, aufgrund schwindender Ressourcen, mit ihrem eigenen Aussterben konfrontiert. Der unbegrenzten Energien des schwarzen Markers bewusst, begann EarthGov im Jahre 2314 mit dem Reverse Engineering des Obelisken. Die Konstruktion der neuen roten Marker geschah aus Sicherheitsgründen auf entlegenen Planeten. Einer war Aegis VII. Die Wissenschaftler züchteten ebenso eine neue Lebensform gemäß den DNA Mustern, welche die Marker zierten. Die Petrischalen-Experimente führten zunächst nur zu leblosen Geschöpfen. Ein Umstand, der darauf beruhte, dass der rote Marker ein unterdrückendes Feld produzierte. Die Wissenschaftler tauften dieses Feld „Dead Space“. Nach Entdeckung dieses Feldes dekontaminierte sich eines Tages ein Wissenschaftler nicht vollständig und ließ so versehentlich tote Hautzellen in die Petrischale fallen. Die Lebensform reanimierten die abgestorbenen Zellen augenblicklich.
Ein ähnlicher Zwischenfall führte kurz darauf zur Transformation zweier Doktoren in die ersten Necromorphs. Aggressive untote Kreaturen mit dem einzigen Ziel organisches Leben aufzuspüren, es zu infizieren und sich so zu vermehren. Der klingen-artige Schwanz einer der transformierten Wissenschaftler durchbohrte den Lüftungsschacht des Labors und umgehend verbreitete sich die Infektion. Bevor die Aegis VII Kolonie gänzlich fiel, erklärte die „freundlich gesinnte“ Stimme des Markers Dr. Eando Dukaj wie er ein Podest für den Obelisken bauen könne. Die verbliebenen Wissenschaftler platzierten den roten Marker auf dem konstruierten Podest und weiteten dadurch das Dead Space Feld aus. Was den Obelisken in eine Art Necromorph-Inhibitor für die gesamte Kolonie verwandelte. Mit der eingedämmten Infektion und gefallenen Kolonie, erklärte EarthGov Aegis VII als verbotenen Planeten.
Erneut hunderte Jahre später, im Jahr 2508, hatte die Erde ein Extinction-Level-Event erlebt. Die Menschheit hauste nun in Raumstationen und -schiffen. Deren Produktion Unmengen Metalle verschlangen. Die neu ins Leben gerufene Concordance Extraction Corporation, kurz CEC, erfand den ersten Planet-Cracker, die USG Ishimura. Die Ishimura hatte bereits erfolgreich 34 Planeten ihrer Mineralien beraubt, als sie bei ihrem letzten Auftrag plötzlich ein Notsignal aussandte. Die CEC schickte die USG Kellion aus, um den Kommunikationsausfall der Ishimura zu untersuchen. Unter ihrer Crew war Technik-Spezialist Isaac Clarke. Er hatte ein besonderes Interesse an Bord der Ishimura. Seine Freundin, Nicole Brennan, arbeitete dort als medizinischer Offizier.
Wie geplant fand die USG Kellion den ikonischen Planet-Cracker im Orbit von Aegis VII treibend. Die Kommunikationssysteme waren nicht gänzlich ausgefallen. Aber die Kellion empfing nur seltsame Geräusche per Transmission. Beim automatischen Dock-Vorgang wurden beide Schiffe von Asteroiden erfasst und so crashte die USG Kellion förmlich in die Hangar-bucht der Ishimura. Sich aus dem Schiff rettend, erkundete die Besatzung die düsteren Gänge des Abbauschiffs. Bereits nach wenigen Metern machten sie Bekanntschaft mit den Necromorphs. Corporal Chen und Johnston ließen ihr Leben, während Sicherheitsoffizier Hammond, Computerspezialistin Daniels und Technik-Spezialist Clarke in unterschiedliche Richtungen flohen. Hammond erörterte, dass die meisten Systeme der Ishimura ausgefallen waren. Unter anderem das Anti-Asteroiden-Verteidigungssystem, was ihren Crash ausgelöst hatte. Er beauftragte Techniker Clarke ein System nach dem anderen zu reparieren, während er selbst versuchte den letzten Aufenthaltsort von Clarkes Freundin, Doktor Brennan zu lokalisieren. Nachdem Clark die Reaktivierung des internen Bahnsystems gelungen war, kehrte dieser in die Hangar-bucht zurück, um die USG Kellion wieder flugtauglich zu machen. Aber bevor er seine Reparaturarbeiten beginnen konnte, überfielen ihn Necromorphs und ihre einzige Fluchtmöglichkeit ging in Flammen auf.
Aus auf der Ishimura verstreuten Audio-Logs reimte sich Isaac Clarke die vorangegangenen Ereignisse an Bord des Schiffes zusammen. Captain Mathius und zahlreiche weitere Besatzungsmitglieder waren tatsächlich Agenten der Kirche der Unitology. Einem religiösen Kult, der Marker-Entdecker Michael Altman als Märtyrer verehrte und die Marker anbetete. Mathius hatte die Aegis VII Quarantäne absichtlich ignoriert und versucht den roten Marker in seinen Besitz zu bringen.
Bevor die Abbauarbeiten selbst losgingen, hatte ein Teil der Ishimura-Crew die Aegis VII Kolonie wieder bevölkert und den roten Marker von seinem Podest gehoben, um ihn per Shuttle zur Ishimura zu transportieren. In der Folgewoche begann das Planet-Cracking. Ein Ereignis, welches zunächst zu einem Stromausfall der Kolonie und dann zu Massenhysterie sowie Selbstmorden dort unten führte. Die leblosen Körper verwandelten sich in Windeseile in Necromorphs und die Aegis VII Mannschaft schrumpfte von Minute zu Minute. Als Captain Mathius von dem Vorfall erfuhr, unterband er augenblicklich sämtlichen Schiffsverkehr und Kommunikation mit dem Planeten. Er setzte die orbitalen Abbauarbeiten jedoch fort, damit die Ishimura möglichst schnell mit dem roten Marker heimkehren konnte. Der leitende Wissenschaftsoffizier, Dr. Kyne, versuchte den Captain zu überreden, den Vorgang zu stoppen und stattdessen ein Notsignal abzusetzen. Als dieser abwendelte, setzte Kyne die Ishimura unter Kriegsrecht, um den Captain so seines Kommandos zu entheben. Dem ebenfalls misslungenen Versuch ließ Kyne einen dritten Folgen. Sein Unterfangen, Captain Mathius zu sedieren, resultierte in einem Handgemenge, beidem die Spritze im Auge des Captains endete.
Unterdessen war es einem Überlebenden der Kolonie gelungen, ein Shuttle zu kapern und damit Richtung Ishimura zu starten. Unwissend des blinden Passagiers. Das Shuttle krachte in den Planet-Cracker und ließ den Necromorph Amok laufen. In den folgenden Stunden fielen die Kommunikationssysteme aus, Rettungskapseln wurden ohne Besatzungsmitglieder darin gestartet und letztlich gelang es jemanden eine Notrufboje abzusetzen. Das Signal dieser Boje hatte die Mission der Kellion in Gang gesetzt. Unwissend von der Kellion Crew, war wenige Stunden nach ihnen, jedoch ein zweites Schiff gestartet: Die USM Valor des EarthGov Militärs. Im Gegensatz zu Isaac Clarke und seinen Kameraden, war dieses Sondereinsatzkommando mit der Eindämmung des Ausbruchs und Zerstörung der Ishimura beauftragt.
Das Trio erweckte die Aufmerksamkeit des Sondereinsatzkommandos, als sie die kritischen Systeme der Ishimura wieder hochfuhren. Sicherheitsoffizier Hammond gelang es in letzter Sekunde, den bevorstehenden Angriff der USM Valor abzuwehren, indem er eine Rettungskapsel besetzt mit einem Necromorph in Richtung des Militärschiffs schickte. Nachdem die Ereignisse auf der USM Valor ihren geplanten Verlauf genommen hatten, schafften Clarke und Hammond es deren Energiekern zu bergen und dadurch ein flugtaugliches Shuttle zu konstruieren. Zach Hammonds letzte Tat, bevor er von einem übermächtigen Brute Necromorph zerquetscht wurde.
Entgegen Isaac Clarkes ursprünglichem Plan, zusammen mit seinen Freunden in dem Shuttle zu fliehen, lud er den roten Marker ins Shuttle. Denn Doktor Kyne offenbarte sich als einer der wenigen Überlebenden der Ishimura. Er berichtete von einer riesigen Kreatur auf der Planetenoberfläche, die durch das Planet-Cracking erwacht war und angeblich sämtliche Necromorphs steuerte. Kyne zur Folge war der einzige Weg, dieses Hive Mind zu bezwingen, den roten Marker zurück auf sein Podest zu heben. Dr. Kynes Auftritt blieb von kurzer Dauer. Beim Beladen des Shuttles enthüllte sich Isaacs Kollegin Kendra Daniels als EarthGov Agentin und ermordete ihn. Daniels gelang der Start des Shuttles samt Marker. Wohlgemerkt ohne Isaac Clarke. Sämtlicher Fluchtmöglichkeiten beraubt, erschien Clarkes Freundin Nicole Brennan an seiner Seite und zusammen gelang es den beiden, das Shuttle per Fernsteuerung zurück zur Ishimura zu manövrieren. Eine Aktion, die Daniels mit der Flucht per Rettungskapsel zur Planetenoberfläche beantwortete.
Mit Nicole an seiner Seite steuerte Isaac das Shuttle ebenfalls hinab auf Aegis VII und platzierte den roten Marker erneut auf dessen Podest. Nicole dankte ihm dafür und verpuffte in einem strahlenden Licht. Kendra Daniels, die erneut versuchte den Marker an sich zu reißen, kommentierte die Geschehnisse mit einem Video von Nicoles wirklichem Tod, lange vor ihrer Rettungsaktion. Sämtlicher Kontakt, den Isaac mit seiner Freundin gehabt hatte, war lediglich eine Illusion des Markers gewesen. Daniels zweiter Versuch, mit dem roten Marker zu entkommen, scheiterte ebenfalls. Das Hive Mind stoppte sie. Im finalen Showdown von Aegis VII gelang es Isaac Clarke das Hive Mind zu bezwingen und in der letzten Sekunde mit dem Shuttle zu fliehen. Ein gigantischer Meteor besiegelte Endgültig die Existenz des roten Markers und sämtlicher verbliebener Necromorphs auf dem Planeten. Isaac Clarke war der einzige Überlebende von Aegis VII und Dead Space.