Mit der Ermordung Harold Tassiters ernannte Handsome Jack sich zum neuen Presidenten Hyperions. Auch wenn Athena sich nach der Elpis Vault Öffnung zur Ruhe setzte, hielten Jacks Freundin Nisha und Wilhelm weiter zu dem Psychopathen. Unterdessen gaben die ursprünglichen Vault Hunter Brick, Mordecai, Roland und Lilith den von Atlas auf Pandora zurückgelassenen Crimson Lance Soldaten eine Zukunftsperspektive. Roland vereinte sie als Crimson Raiders zu einer Miliz gegen Pandoras Banditen und vor allem Hyperion. Doch Shep Sanders, ein ehemaliger Vorarbeiter der Dahl Corporation hinterging sie und verriet Handsome Jack den Standort der Crimson Raider Basis. Zusammen mit seiner rechten Hand Wilhelm vernichtete Jack New Haven. Entgegen Jacks Annahme, das Quartett ausgelöscht zu haben, überlebten sie, hielten jedoch nicht länger zusammen. Lilith und Roland trennten sich bei der folgenden Schlacht um Sanctuary. Einer ehemaligen Minenarbeiterstadt, die von den Bloodshot Bandits überrannt wurde. Lilith steigerte ihre Sirenen Kräfte durchs Absorbieren von Eridium dermaßen, dass sie als beflügelter Racheengel Firehawk im Alleingang unzählige Bloodshot Bandits niedermähte. Auf Rache sinnend, verfolgten sie Lilith bis in den Frostburn Canyon, während Roland und seine Crimson Raiders sich in Sanctury einnisteten.
Mit dem Tod seiner Hündin Priscilla und weil Jack sie wie Banditen behandelte, wurde Brick selbst zu einem Banditen. Er gründete, abseits von Rolands Miliz, die Slabs und krönte sich zu deren König. Mordecai kam hingegen nicht damit klar, wie schnell Wilhelm ihn und die anderen besiegte. Er verfiel dem Alkoholismus und zog sich mit seinem treuen Begleiter Bloodwing in die Einöde zurück.
Während die einzige erst zunehmende Verteidigung Pandoras somit in Trümmern lag, spürte Handsome Jack Xenoarchäologin Patricia Tannis auf und folterte sie, bis sie ihm den Pandora Vault Schlüssel überließ. Mit der Unterstützung seiner Tochter Angel, reicherte er diesen langsam mit Eridium an. Ein Vorgang, der ihn die 200-jährige Zeitspanne bis zur nächsten Nutzung verkürzen lassen würde. Zeitgleich verbreitete Jack erneut das Gesuch nach Vault Huntern. Dieses Mal jedoch um die Konkurrenz systematisch auszuschalten. Jeden Vault Hunter, der auf seine Nachrichten reagierte, lockte er direkt in eine Falle. In genau diese tappten Axton, Maya, Salvador und Zero. Statt Handsome Jack, trafen sie im Zug auf eine bombastische Attrappe, deren Explosion sie in der Eiswüste Pandoras stranden ließ. Einzig dank der Hilfe von Angel, Sir Hammerlock und dessen kleinem Helfer Claptrap schafften sie es hinter die befestigten Mauern Sanctuarys. Wie Lieutenant Davis ihnen mitteilte, war Roland Stunden zuvor bei einer Aufklärungsmission verschwunden und da die Vault Hunter erfolgreich Handsome Jacks Attentat entgingen, schienen sie dessen beste Chance zu sein. Einer Nachricht von Lilith folgend, stolperten sie in den immer noch andauernden Kampf zwischen der rothaarigen Sirene und den Banditen. Lilith zur Folge, beschaffte Roland gerade Informationen zu Jacks Plan der erneuten Vault Öffnung, als die Bloodshot Bandits ihn ausmachten und beschlossen sein Kopfgeld zu kassieren. Mit ihren übernatürlichen Kräften, teleportierte Lilith die Vault Hunter mitten ins Bloodshot Bandits Lager, während sie selbst nach Sanctury zurückkehrte und dort Rolands Rolle übernahm.
Handsome Jack war jedoch nicht der Typ, der tatsächlich Kopfgelder auszahlte. Statt Geld bekamen die Bloodshots eine Ladung Hyperion Loader Bots. Die Roboter sprengten gerade die Mauer von Rolands Zelle, als die Vault Hunter vor Ort eintrafen. Ungeachtet des zwei Fronten Krieges, gelang es ihnen Roland aus der Festung zu befreien. Wie sich herausstellte, machte er gerade eine Pinkelpause, als die Banditen ihn von hinten überrumpelten. Zu dem Zeitpunkt befand sich Roland jedoch bereits auf dem Rückweg vom Hyperion Konvoi, der sich als Goldgrube erwies. Den erlangten Informationen zur Folge, wollte Jack nicht das Vault öffnen, sondern mit dem Schlüssel den Warrior erwecken. Eine Eridianische Superwaffe in Form eines gigantischen schwarzen Drachens, den die Außerirdischen damals erschufen, um das Pandora Vault zu verteidigen. Wer auch immer diesen Warrior erweckte, kontrollierte ihn. Weshalb Roland es darauf anlegte, Jack den Vault Schlüssel abzujagen, bevor er vollständig aufgeladen war und das Monstrum so gegen Hyperion einsetzen wollte.
Dank Mordecais Spionagearbeit, machten die Vault Hunter einen Zug ausfindig, der den Vault Schlüssel transportieren sollte. Im Austausch für ein Teekränzchen überzeugten sie Tiny Tina, ein 13-jähriges Mädchen das ihre Eltern durch Jacks Slag-Mutations-Experimente verlor, ihnen zwei Raketen zu bauen. Mit diesen Selbstmördergeschossen brachten die Jäger den Zug zu einem jähen Halt. Doch statt dem Schlüssel sprang Cyborg Wilhelm aus dem gepanzerten Wagon. Mit ihrer eigenen Niederlage bei New Haven im Hinterkopf, befahl Roland den Vault Huntern unverzüglich den Rückzug. Aber Angel überzeugte sie vom Gegenteil und behielt recht. Mit Wilhelms Ableben fiel den Vault Hunter zwar kein Schlüssel in die Hände, dafür jedoch Wilhelms extrem starker Energiekern. Durch ihn mochten Sanctuarys Schilde Jahre lang Hyperions Geschosssalven stand halten. Weshalb die Jäger ihn an sich nahmen und gegen den ohnehin fasst ausgebrannten der Stadt ersetzten.
Was folgte, waren Handsome Jacks jubelnde Triumphschreie. Denn nicht nur der Zug war ein Köder gewesen, sondern ebenso der Energiekern. Jack enthüllte den Vault Huntern und Crimson Raider, dass alles was sie je getan hatten, zu seinem Plan gehörte. Angel arbeitete von Anfang an für ihn. Sie brachte damals die ersten Jäger dazu das Pandora Vault zu öffnen und jetzt den vireninfizierten Energiekern einzusetzen. Der Schutzschild Sanctuarys fiel und die Stadt war den Geschosssalven Hyperions hilflos ausgeliefert.
