Es war tiefe Nacht, als Sarah durch den Anruf ihres Onkels Tommy geweckt wurde. Das Gespräch riss ab, bevor Tommy erklären konnte, was er wollte. Sarah suchte das gesamte Haus nach ihrem Vater ab. Er war nirgends zu finden. Das Bellen des Nachbarhundes lockte Sarah in Richtung Garten, als Joel aufgebracht hereinstürmte. Hektisch suchte er nach seinem Revolver, während er von ihren verrückten Nachbarn stammelte. Sekunden später brach besagter Nachbar blutüberströmt durch die gläserne Terrassentür. Joel streckte ihn mit einem gezielten Schuss in die Brust nieder. Vater und Tochter nahmen reiß aus. Zusammen mit Tommy bahnten sie sich im Auto einen Weg durch die Menschen-überfluteten Straßen Austins.
Diese Nacht markierte nicht nur Joel Millers Geburtstag, sondern ebenso den Ausbruch des Cordycep Viruses. Einem infektiösem Pilz, der durch Körperflüssigkeiten übertragen wurde und seine Opfer innerhalb von zwei Wochen in Willenlose Monster verwandelte. Vom 26. September 2013 an löschte die Cordyceps Gehirninfektion 60% der Weltbevölkerung aus. Dieser Virus veränderte das Landschaftsbild der Erde für immer. Es ließ das Militär Stadt-große Quarantänezonen errichten und machte weite Landstriche unbewohnbar. Aber an diesem Abend versetzte es zunächst Joel und seine Familie in Angst und Strecken.
Ein aus der Seitenstraße kommender LKW schleuderte Joels Wagen auf die Seite. Er und seine Tochter flohen zu Fuß weiter, bis sie abseits der Straßen in eine Militärabsperrung gerieten. Der junge Soldat, dem sie in die Arme liefen, war sich unsicher, was er tun sollte. Aber seine Befehle waren eindeutig. Trotz Joels flehen, ihnen zu helfen, eröffnete der Soldat das Feuer auf die Beiden. Joel wurde angeschossen, nichts lebensbedrohliches. Er bettelte um sein Leben, bevor Tommy dem Soldaten das Gehirn raus blies. Sarah hatte weniger Glück. Eine Kugel hatte sie am Bauch getroffen. Sarah verstarb wenige Augenblicke später in Joels Armen.
20 Jahre später, im Sommer 2033, lebte Joel mit seiner Partnerin Tess in der Bostoner Quarantänezone. Ihr gemeinsames Schmugglergeschäft hielt das Paar am Leben. Aber an dem Morgen, hatten zwei von Roberts Männern versucht Tess zu erledigen. Gewissermaßen eine vorbeugende Maßnahme des Waffenhändlers, da er Tess und Joels Waffen an die Fireflys verscherbelt hatte. Beide waren wenig zimperlich und so ging Robert mit einem gebrochenen Arm und einem Loch im Kopf aus der folgenden Unterhaltung hervor, bevor er diese Information Preis gab. Zu ihrem Glück, kam Marlene, das Oberhaupt der Bostoner Fireflys im nächsten Augenblick um die Ecke gebogen. Die Parteien befanden sich in einer Patt-Situation. Marlene hatte für die Waffen bezahlt, Tess und Joel jedoch kein Geld gesehen. Marlene bot den Schmugglern einen Deal an. Wenn das Paar für sie etwas aus Bosten heraus schaffen würde, bekämen sie ihre Waffen zurück. Sogar mit einem Bonus. Marlene war selbst verwundet, was sie zu dieser Verzweiflungstat drängte.
Das Paket entpuppte sich wenige Minuten später als Ellie, ein 14-jähriges Mädchen. Nach Roberts Betrug, war Tess alles andere als gutgläubig. Weshalb sie sich von Marlene zum Waffenversteck führen ließ, während Joel die kleine Ellie an den Rand der Stadt eskortierte. Tess hatte gerade wieder zu ihnen aufgeschlossen und sie gemeinsam die Stadtgrenze überschritten, als das Trio von einer Militärpatrouille überrumpelt wurde. Einer der Soldaten teste die drei auf den Cordycep Virus, während seine Kameradin per Funk Bericht erstattete. Ellie verlor die Nerven. Als der Soldat ihr den Scanner ans Genick hielt. Sie rammte ihm ihr Klappmesser ins Bein. Joel und Tess reagierten Blitzartig. Tess erschoss die andere Soldatin, derweil Joel den verwundeten zu Boden warf. Dort verteilte Joel ebenso das Gehirn des Soldaten. Tess hob den Scanner auf und erkannte sofort, weshalb Ellie ausgerastet war. Ellie war infiziert.
Drei Wochen zuvor hatte Ellie mit ihrer Freundin Riley in einer Shopping Mall herumgealbert. Gerade als sich die beiden Mädchen küssten, überraschten sie Infizierte. Das Liebespaar ergriff die Flucht. Aber die laute Musik der Stereoanlage, hatte Infizierte aus sämtlichen Ritzen kriechen lassen. Auf ihrer kopflosen Flucht, brach ein Baugerüst unter Ellie zusammen. Riley eilte ihr zur Hilfe und gemeinsam bezwangen sie ihre Verfolger. Als das Adrenalin nachließ, bemerkte Riley Ellies Bisswunde am Arm und genauso eine zweite an ihrer eigenen Hand. Für einen Moment wägten sie ab, sich die Kugel zu geben. Entschieden sich jedoch dagegen. Aufgrund ihrer unterschiedlichen Hintergründe, trennten die beiden sich diesen Abend wieder. Rileys Körper gab der Infektion nach. Doch Ellie schien immun. Was sie in die Arme von Marlene trieb und der Anfang ihrer gemeinsamen Reise nach Colorado werden sollte. Damit die Fireflys dort in ihrem Labor ein Gegenmittel aus Ellies Körper züchten könnten.
Joel und Tess waren extrem ungläubig. Sie wussten, dass sich jeder Mensch normalerweise nach zwei Tagen verwandelte. Aber ihnen blieb keine Zeit für Streitigkeiten. Die Militärverstärkung rollte an. Sie flüchteten ins Dunkel und vertagten den Streit.
Mit dem Morgengrauen erreichte das Trio das Massachusetts State House. Tess drehte durch, als sie die leblosen Körper der Fireflys sah. Verzweifelt durchsuchte sie deren Leichen nach einem Hinweis auf das geheime Labor. Joel kannte seine Geliebte kaum wieder. Ellie entdeckte die Wahrheit als erste. Tess war gebissen worden. Das Gegenmittel, was durch Ellie in greifbare Nähe gerückt war, war ihre einzige Chance. Es brauchte einen Moment, bis Tess der Tatsache ins Auge blickte. Für sie gab es keine Rettung. Das Firelfys Labor war fasst zweieinhalbtausend Meilen entfernt. Sie würde es nicht lebend erreichen. Aber sie könnte Joel und Ellie zumindest etwas Zeit verschaffen. Joel versprach Tess, Ellie zumindest bis zu seinem Bruder in Colorado zu bringen, bevor sie im Kugelhagel des Militärs ihren Tod fand.
