Parallel zu BioShock 2 und XCOM Declassified begann Ken Levine in Boston mit der Konzeptionierung eines weiteren BioShock Spieles, mit einem neuen Setting. Der finanzielle Erfolg seines ersten BioShocks sicherte Ken 100 Millionen Dollar und die völlige kreative Freiheit seitens 2K Games zu. In den ersten Monaten spielte die Schreiber und Designer mit verschiedenen Ideen herum, während die Programmierer bereits an einem Tower-Defense und einem Call of Duty: Modern Warfare ähnlichen Spec-Ops Multiplayer-Modus für BioShock Infinite werkelten. Das Team überlegte zunächst nach Rapture zurückzukehren, war jedoch schnell von der Idee angeödet und folgerte daraus, dass es den Spielern ähnlich gehen würde. Ebenso spielten sie mit dem Gedanken, es in die Renaissance zu versetzen, kamen jedoch durch die Ankündigung von Assassin’s Creed 2 davon ab. Die finale Entscheidung, es in der fliegenden Stadt Columbia zu verlagern, wurde durch Erik Larsons Buch „Der Teufel von Chicago“ (The Devil in the White City) ausgelöst. Das vom ersten Serienmörder auf der Weltausstellung 1893 in Chicago handelt. In Kontrast zu Andrew Ryan, wo die Geschichte einige der Spielentscheidungen bestimmte, sollte in BioShock Infinite der Held, Booker DeWitt, direkt mit der Historie in Verbindung stehen. Eine weitere große Änderung, in Bezug auf den Booker wurde, dass er im Gegensatz zu Jack und Subject Delta, aus den ersten beiden Spielen, eine Stimme bekam. Ein entscheidendes Element im Zusammenspiel mit Begleiterin Elisabeth. Deren Inspirationsquelle für Ken die Half-Life 2 Begleitung Alyx Vance wurde. Vieles von der emotionalen Führung der beiden Charaktere entstand durch ihre englischen Synchronsprecher Troy Baker und Courtnee Draper. Die im Gegensatz zu den typischen Sprechrollen aktiv mit Ken an den Charakteren arbeiteten. In den frühen Entwicklungsstadien von BioShock Infinite war Elisabeth eine durchaus nützliche Begleiterin, die einfache Aufgaben wie Schlösser knacken ausführen konnte. Doch nach ihrer ersten Vorstellung auf der E3 2011, wo die Zuschauer extrem positiv auf Elisabeth reagierten, baute das Team Elisabeth zu Bookers Partnerin aus. Sie sollte nicht die gleichen Fähigkeiten wie der Spieler haben, weshalb Elisabeth keine Waffe bekam, was dem Spieler die Kämpfe entrissen hätte. Stattdessen sammelte sie Munition sowie Energiereserven und löste Verschlüsselungen für den Spieler. Dadurch verband sich der Spieler emotional mit ihr.
Elisabeth Künstliche Intelligenz wurde die größte Herausforderung von BioShock Infinite. Das Bostoner Team hatte für das erste Spiel bereits umfangreiche Skripte programmiert, damit die Big Daddys und Little Sisters mit ihrer Umwelt interagieren konnten, aber Elisabeth sollte wahrlich lebensecht erscheinen und selbstständig handeln. Sie bekam eigene, weniger roboteraritge Bewegungsroutinen. Für die Gespräche zwischen Booker und Elisabeth orientierte sich Irrational Games an Naughty Dogs Uncharted Reihe. Letztlich reagierte sie sowohl auf Aktionen des Spielers und löste selbständig Aktionen durch die Umgebung aus, wofür Irrational Raum für Raum mit Elementen ausstattete, an denen Elisabeth Interesse zeigen konnte.
Durch den Abgang von Mitgründer Jonathan Chey, der Produktionsrelevante Punkte organisierte, während Ken Levine kreativ sein konnte, versuchte Ken verzweifelt einen Ersatz zu finden und parallel 150 Entwickler zu managen. Was erneut zu vielen kreativen Differenzen innerhalb des Teams führte. Im Januar 2012, ein Jahr vor der Fertigstellung von BioShock Infinite bekam Ken endlich Unterstützung. Zunächst kehrte Jordan Thomas von 2K Marin zurück. Zusammen entschieden die beiden die Mehrspieler-Komponenten-Entwicklung einzustellen und die gewonnene Arbeitskraft stattdessen auf ein robusteres Kampfsystem zu konzentrieren. Dann gesellte sich Rod Fergusson zum Team, der für Epic Games gerade das Milliarden-Dollar-Spiel Gears of War ausgeliefert hatte. Er gab Irrational Games Struktur, setzte Deadlines und hielt das Team auf Kurs, ohne mit Kens kreativer Vision in Konflikt zu geraten. Das resultierte im letzten Entwicklungsjahr in unglaublich ideenreicher Arbeit wie der Sky-Line, einer todestrotzendem Transportmethode für Spieler und Gegner, welche die auf unterschiedlichen Ebenen schwebenden Teile der Stadt miteinander verband.
Als BioShock Infinite im März 2013 fertig wurde, spielte es im Jahre 1912, wo der ehemalige Pinkerton Agent Booker DeWitt in die fliegende Stadt Columbia entsandt wurde, um die junge Dame Elisabeth zu befreien. Booker gelang es zwar schnell Elisabeth aus ihrem langjährigen Gefängnis zu befreien, doch die beiden geraten zwischen die Fronten der Bürgerkriegsparteien. Denn die Gründer und Eliteschicht von weißen Amerikanern versuchte die Unterklasse der schwarzen Vox Populi zu unterdrücken. Während dieses Konflikts erfuhr Booker, dass Elisabeth die Macht besitzt, Risse im Raum-Zeit-Kontinuum zu öffnen. So reisten sie gemeinsam durch verschiedene Versionen Columbias, lernten die dunklen Geheimnisse der Stadt kennen und am Ende ebenso die Wahrheit über Elisabeth und Booker selbst. BioShock wurde der größte Erfolg von Irrational Games überhaupt. Es bekam, wie der erste Teil, erneut eine 96% Durchschnittswertung, unzählige Game of the Year Awards und verkaufte sich innerhalb des ersten Jahres 6 Millionen mal. Ein Jahr später waren es bereits 11 Millionen Verkäufe.